Dekstometorfan (DXM) + Bupropion, czyli Auvelity

Podejść do leczenia depresji było wiele. Blokowanie wychwytów zwrotnych neuroprzekaźników (np. SSRI) , blokowanie enzymów odpowiedzialnych za ich metabolizm (inhibitory mao), wpływanie bezpośrednio na receptory serotoninowe (NaSSA), NMDA (blokery jak esketamina), sigma (np.opipramol), albo pobudzanie neuroplastyczności mózgu, szczególnie w rejonie hipokampa (np. Tianeptyna, NSI-189). Stosuje się teź coraz śmielej microdosing substancji psychoaktywnych, choć w Rosji stosowano w ten sposób AMT. Zwykle celuje się w selektywność aby uniknąć efektów ubocznych. A co by było gdyby zawrzeć kilka z tych mechanizmów w jednym leku jak czyni to Auvelity?

Dlaczego?
Dekstrometorfan jako kandydat na antydepresant przewijał się w koncepcjach i badaniach od dość dawna, jednak to, że jest tzw. brudnym lekiem - czyli wpływa na układ nerwowy poprzez wiele różych mechanizmów czyniło go niepasującym do trendu skupiania się na pojedyńczym mechaniźmie. Ponadto był brandowany jako lek na kaszel, a do tego wiedziano o jego rekreacyjnym zastosowaniu jako dysocjantu. Od kiedy SSRI wyparły w większości z rynku, bardziej "brudne" TLPD dążono do oczyszczenia leków czego dzieckiem jest Escitalopram - najbardziej selektywny spośród SSRI, a nawet nazywany ASRI - czyli allosteryczny bloker wychwytu zwrotnego serotoniny (wynika to z faktu, że poza blokowanie wychwytu zwrotnego, allosterycznie[kiedyś to tu wyjaśnię] wzmacnia siłę tej blokady, podobnie jak paroksetyna z resztą, ale w większym stopniu). W obliczu sporej grupy osób które nie odczuwały poprawy po SSRI i niechcąc wracać do działających w wiekszości antycholinergicznie (blokery receptorów muskarynowych - powodują suchość w ustach, senność, rozkojarzenie itp) wdrażano także SNRI, gdzie norepinefryna miała pomóc w działaniu. Na dzień dzisiejszy, wciąż wiele osób niezadowlonych jest z efektów działania. Burpopion wdrożono jako alternatywę dla leków blokujących wychwyt zwrotny serotoniny skupiając się na noradrenalinie i dopaminie (NDRI). Lek z powodzeniem jest stosowany obecnie jako alternatywa dla SSRI/SNRI. Jest też stosowany jako lek na głód nikotynowy. Pomysł na połączenie dekstrometorfanu z bupropionem jest bardzo ciekawy i nieprzypadkowy.

Farmakologia
Przyjrzyjmy się farmakologii obu substancji:

Jak widać obie substancje mają sporo wspólnego, czyli blokowanie wychwytu zwrotnego monoamin, allosteryczne negatywne modulowanie receptorów ACh nikotynowych (dokładnie tych samych trzech podtypów!), oraz szkielet etamfetaminy.

To czyni z Auvelity SNDRI - potrójny bloker wychwytu monoamin, oraz silny allosteryczny modulator receptorów nikotynowych. Wiadomo agonizm sigma i antagonizm nmda też są cechami środków przyeciwdepresyjnych (opipramol, esketamina). DXM poprzez synergię, bądź nieznanymechanizm ma również działanie neourtropowe i neuroprotekcyjne co ma również duże znaczenie w leczeniu depresji.

Metabolizm
No i na deser, bo to jeszcze nie koniec, kolejne trafienie tego połączenia to metabolizm. Rekreacyjni użytkownicy dekstrometorfanu czasem różnią się między sobą czasem i intensywnością przeżyć. Niektórzy gdy zaczyna się działanie wręcz zostają odcięci od świata i nie ma możliwości porozumienia się z nimi, a po trzech godzinach są zupełnie trzeźwi, inni po wzięciu takiej samej dawki nie mają jakiejś głębokiej fazy, a chodzą odrealnieni przez 2 dni. Większość populacji jest gdzieś po środku. Bierze się to z różnej genetycznie aktywności CYP2D6 w ciele, który odpowiada za przekształcenie DXM w jeden z jego metabolitów dekstrorfan (DXO). DXO jest silnym antagonistą NMDA, czyli silnym dysocjantem, natomiast ustępuje DXM w większości pozostałych cech. Jest on zatem często porządany przez psychonautów, ale nie jest porządany w spektrum działań DXM. Dlatego bupropion zmienia profil działania DXM powdując, że jest on mniej halucynogenny, dłużej utrzymuje się w organiźmie i lepiej działa na objawy depresji.

Wszystko do kupy!
Tak więc widać, że jeśli nie działa jednym sposobem, spróbujmy dwóch, jeśli nie można rozpocząć leczenie dwoma preparatami. Twórcy Auvelity poszli drogą, że skoro mamy tyle sposobów na leczenie depresji, to wydajmy lek, który zawiera większość z nich.

Mnie osobiście intryguje rola receptorów nikotynowych. Osłabianie ich wrażliwości (bo w zasadzie tym negatywna allosteryczna modulacja jest) powoduje łatwiejsze rzucenie palenia. DXM jest z resztą znany jako lek na różne uzależnienia. Ja osobiście stosując bupropion czuję pewne uczucie charakterystyczne dla dxm, które pozwala się zdystansować do świata. Gdy kiedyś gdzieś w internecie pytałem skąd się bierze to uczucie "życia we wspomnieniu", ktoś odpowiedział mi że właśnie z tego działania na te receptory.

No cóż, zobaczymy jaką karierę zrobi Auvelity. Nie wierzę w "lek na każdą depresję", bo to niejednorodna i różnie objawiająca się choroba. Natomiast profil działania Auvelity jest imponujący pod tym względem, natomiast często jest, że to co wygląda dobrze w teorii neurofarmakologi, nie daje takiego efektu w samopoczuciu i funkcjonowaniu.

Podejrzewam, że częstym problemem u ludzi stosujących Auvelity może być odrealnienie, lub po prostu poczucie lekkiego odurzenia, które niektórym może przeszkadzać. No nic... przyszłość pokaże.