Pobudzający zamulacz, czyli o autoreceptorach i sieciach allosterycznych.

 Witam, w tym poście poruszę rzecz, która dla mnie była dawniej niejasna, a powoduje dysonanse u ludzi do dziś. Okazuje się jednak stosunkowo prosta.

Synapsy, receptory, neuroprzekaźniki...
Nerwy w mózgu łączą się między sobą poprzez synapsy. Również w synapsach ma miejsce pole działania większości psychoaktywnych substancji. Po krótce gdy jeden nerw wysyła sygnał do drugiego, sygnał elektryczny dociera do synapsy. Tam zostaje uwolniony neuroprzekaźnik, czyli chemiczna substancja przekazująca sygnał dalej. Tam oddziałowuje na receptor, czyli "odbiornik" danej substancji w drugim nerwie, przez co drugi nerw zostaje pobudzony, żeby przesłać sygnał dalej. Upraszczając. Poziom tego pobudzenia wynika z ilości substancji w synapsie, siły z jaką substancja oddziałowuje na receptor, oraz ilości tych receptorów. Przedstawię sytuację na przykładzie transmisji dopaminergicznej.

Widzimy tutaj kilka rzeczy. Sygnał jest przesyłany z lewej do prawej.. Lewy neuron to neuron presynaptyczny (przed synapsą), strzałki pokazują uwalnianie (zależne od tzw. heteroreceptora) i wychwyt zwrotny dopaminy. W jego zakończeniu znajduje się dopamina, która pod wpływem impulsu jest uwalniana do szczeliny synaptycznej (jest tzw. neuroprzekaźnikiem). Posiada on również presynaptyczne receptory dopaminowe (tzw. autoreceptory). W szczelinie synaptycznej przedstawiłem (co nie znaczy że zawsze tam są ;) ) oczywiście uwolnioną dopaminę, antagoniste receptora dopaminowego (tzw. neuroleptyk), oraz allosteryczne modulatory receptora dopaminy (pozytywny i negatywny). Neuron postsynaptyczny (po synapsie) posiada również receptory dopaminowe, wyszczególniłem celowo ich sieci allosteryczne by objaśnić ich działanie.

Sygnał
Tutaj mamy typową sytuację przekazu sygnału:

Sygnał dochodzi do synapsy, dopamina jest wyrzucana do szczeliny w celu przesłania go dalej, receptor dopaminy jest pobudzony przez nią i przesyła sygnał dalej.

Autoreceptor

Jednak jeśli sygnałów jest dużo, bądź z jakiegoś innego powodu (np. blokada wychwytu zwrotnego) dopaminy w synapsie jest zbyt dużo, autoreceptor będąc przez nią pobudzany blokuje dalsze jej uwalnianie. Autoreceptor daje sygnał, że dopaminy w synapsie jest dużo, więc trzeba zaprzestać jej uwalniania.

Proste. Oczywiście nie jest nigdy tak, że jeden autoreceptor blokuje całą transmisję, albo jeden receptor powoduję całkowitą transmisję sygnału. Jednych i drugich receptorów w synapsie jest zazwyczaj wiele, tak jak cząsteczek dopaminy, które oddziałowują na receptor przez króciutki czas, a potem albo powrócić do neuronu, pobudzić inny receptor, albo zostać "rozłżona" przez monoaminooksydazę (MAO) do nieaktywnych substancji. To wszystko jest w większej ilościowo skali i o sile przesyłu sygnału(ów) decyduje ilość tych czy innych akcji.

Modulatory allosteryczne:

Modulatory allosteryczne to substancje, które oddziałowując na receptor powodują zwiększenie, bądź zmniejsze ich czułości na daną substancję, same nie pobudzają, ani nie blokując tego receptora.

Myślę, że wszystko jasne, zwróćcie uwagę na to, że autoreceptor mimo, że allosterycznie wzmocniony bez dopaminy nie robi nic. Jeśli przyłączyłaby się do niego dopamina sygnał do blokowania jej wyrzutu też byłby wzmocniony. Jeśli chodzi o allosteryczną modulację receptorów dopaminowych to jest raczkujący temat, ale rozwijający się. Narazie wiemy, że homocysteina jest negatywnym allosterycznym modulatorem receptorów dopaminowych D2.

Bardziej znane są allosteryczne modulatory receptorów innych neurotransmiterów np. benzodiazepiny - pozytywne receptorów GABA1, racetamy - pozytywne receptorów AMPA, albo escitalopram i paroksetyna - negatywne wychwytu zwrotnego serotoniny (albo pozytywne wobec inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny - nie wiem czy to to samo)

Antagonisty receptorów:

Temat wydaje się prosty. Substancja łączy się z receptorem nie pobudzając go, ale blokując możliwość pobudzenia go przez agonistę. W wypadku dopaminy takie substancje nazywane są zwykle neuroleptykami. Obecnie znamy wiele substancji, które w różny sposób łączą się z receptorami. Np. częściowe agonisty, które pobudzają receptor ale tylko częściowo, więc blokują przed silnym pobudzeniem przez agonistę, natomiast transmisja sygnału w mniejszym stopniu zachodzi. Jeśli w szczelinie synaptycznej brakuje agonisty (jak tutaj dopaminy) to transmisja też zachodzi mimo braku agonisty, albo gdy nie zachodzi sygnał.

Widać, że mimo, że dopamina jest w szczelinie synaptycznej, może być nawet do niej uwalniana, dopóki receptor jest okupowany przez antagonistę, nie będzie pobudzony. Receptor okupowany przez częściowego agonistę wysyła "słabszy" sygnał bez względu na to czy agonista jest w szczelinie synaptycznej, czy go nie ma.

Pobudzające zamulacze

Często ludzie nie rozumieją w jaki sposób działa to, że mała ilość jakiejś substancji działa inaczej niż większa (np. w przypadku amisulprydu, lub DXM). Intuicyjnie zakładamy, że większa ilość substancji powoduje te same efekty, tylko mocniejsze. Np. część neuroleptyków (np. amisulpryd, flupentiksol, sulpiryd) w małej dawce "preferuje" autoreceptory (presynaptyczne) D2, natomiast w większej blokują wszystko jak leci (receptory pre i postsynaptyczne). Amisulpryd w dawkach 600mg w górę zachowuje się tu jak typowy neuroleptyk blokując transmisję dopaminową. W małych dawkach 50-200mg zachowuje się bardziej w ten sposób:

Jak widać zablokowanie samych autoreceptorów skutkuje tym, że neuron presynaptyczny (a właściwie jego heteroreceptor - kolejny, nie ma na ten moment co go drążyć) nie otrzymuje informacji o tym, że dopamina jest w przestrzeni międzysynaptycznej więc uwalnia jej więcej. W ten sposób amisulpryd jest stymulantem. Powoduje zwiększoną transmisję dopaminergiczną, choć w mniej intensywny sposób niż typowe znane stymulanty jak amfetamina.

Na dzień dzisiejszy nie ma innych substancji działających w ten sposób nie te neuroleptyki dostępnych w aptekach. Obecnie bada się substancje takie jak: UH-232, które są selektywne wobec autoreceptora D2 i blokując go, nie blokują w ogóle receptorów postsynaptycznych, przez co są stymulantami niezależnie od dawki.

Podsumowanie

No to tak po krótce uproszczone działanie niektórych substancji w procesie transmisji neuronalnej zachodzącej w synapsach. Należy pamiętać, że jest to duże uproszczenie. 

Jeśli ktoś chce zejść na neurofarmakologię niższego poziomu, warto przyjrzeć się w jaki sposób właściwie substancje przedostają się z neuronu do przestrzeni synaptycznej i odwrotnie (jest ich kilka), w jaki sposób właściwie działa receptor i co powoduje, że sygnał idzie dalej, kanały jonowe, cAMP, ATP, rodzaje różnych receptorów i odmienne sposoby ich działania w transmisji, co się dzieje na powierzchni błony komórkowej, oraz w samej komórce nerwowej. 

Ja osobiście tak głęboko się w to nie zagłębiałem, bo interesuje nie to na tym poziomie. Jest to takie wprowadzenie do neurobiologi w odniesieniu do substancji psychoaktywnych. Będzie to cykl, ale będą też posty takie jak ten o Auvelity, bardziej praktyczne. Zapraszam.