"Tak dobrze Cię znam, a nic o Tobie nie wiem...", czyli tajemnica trzech narodów.

Artykuł jest mało techniczny pod kątem farmakologii, bo ciężko o jakiekolwiek informacje i właściwie o tym on będzie.

Tajemnicza historia...
 
Wyobraźcie sobie lek zsyntezowany 59 lat temu, wprowadzony do użycia dwa lata później jako niesteroidowy lek przeciwzapalny stosowany zwykle miejscowo, jednak skutecznie również doustnie jako lek na wszelkie bóle i stany zapalne. Lek, który bardziej niż wszystkie inne koncentruje się w miejscu zapalnym. Lek który działa błyskawicznie, ze względu na bardzo dużą przenikalność przez błony komórkowe. Lek o działaniu przeciwbakteryjnym. Lek, który uśmierza ból szybko, gdyż poza działaniem przeciwzapalnym, znieczula również miejscowo.

Czy wiesz o jakim leku mowa? Nie wiem jak Brazylijczycy i Rumuni poznali psychoaktywne działanie benzydaminy. W Polsce za dawnych czasów wprowadzono lek przeciwmigrenowy Benalgin (W Rumunii sprzedawany przynajmniej jeszcze do niedawna, w Polsce dawno wycofany) za czasów PRLu. Podejrzewam, że użytkownicy substancji psychoaktywnych odkryli jego właściwości przypadkiem, biorąc za dużo tabletek i pocztą pantoflową ta wiedza była przekazywana i przetrwała do dziś. Nikt też nie wie, kto wpadł na pomysł i kto pierwszy raz zastąpił wycofany Benalgin Tantum Rosą, ani nikt już nie pamięta kto opracował metody ekstrakcji.

Owiane tajemnicą jest też wycofanie leku Benalgin. Wiadomo tylko, że były to czasy przełomu lat 80/90, choć lek sprzedawano jeszcze potem w niekontrolowanej wtedy (jak i z resztą do dziś) dystrybucji leków. Ja się tylko domyślam, że brali, trafiali do szpitali z omamami czy coś i stwierdzono, żeby wycofać. Big pharma wtedy chyba jeszcze o nic w Polsce nie walczyła. Podejrzewam, że w Rumunii, kraju o dość dużej korupcji, w latach "demokracji" jakaś firma (Actavis) wzięła Benalgin pod skrzydła i dba by politycy jej nie ruszyli.

Rumuński Benalign

Strażnicy tajemnic

Co wiemy o benzydaminie poza tym co wie o niej reszta świata? Działa długo, bardzo długo. Organizm ma problem z wydalaniem benzydaminy, ze względu na jej przenikalność przez błony komórkowe. Po prostu po drodze wchłania się spowrotem. Jest deliriantem, stymulantem, ale nie przypomina żadnej substancji z tych grup. Poza tym ma podobną budowę do syntetycznych kanabinoidów. Wiemy też, że powoduje długotrwałe efekty zmian w polu widzenia, które ustępują dopiero po bardzo długim czasie.

Poza tym mamy tylko snute domysły o jej szkodliwości na nerki, wątrobę, mózg i oczy.

A przemysł farmaceutyczny?

No właśnie. Dla mnie cholernie dziwne jest, że substancja, którą entuzjastycznie używa cały świat (bo co znajdziesz lepszego na ból gardła niż znieczulający lek przeciwzapalny o właściwościach przeciwbakteryjnych, nie wspominając o żeńskich narządach) nie jest praktycznie w ogóle przebadana. Ostatni coś ruszyło się w kwestii wpływu na receptory kanabinoidowe, ale to są drwiny. Dziwne jest to, że naukowcy wolą tysięczny raz (bez znaczenia czy pozytywnie czy negatywnie) brać na warsztat ibuprofen o znanym dobrze sposobie działania, niż substancję, która jest różna w tak wielu aspektach, a o której wiemy tylko co robi, a nie wiemy w jaki sposób.

Podobnie co do jej działania psychoaktywnego, ja rozumiem, że znaczna większość naukowców o niej nie słyszała, ale smutne jest, że "gremium" woli odgrzewać nty raz te same kotlety o marihunie, żeby być na czasie, niż poszukać czegoś nieznanego, by odkryć jakąś tajemnicę...

Pobudzający zamulacz, czyli o autoreceptorach i sieciach allosterycznych.

 Witam, w tym poście poruszę rzecz, która dla mnie była dawniej niejasna, a powoduje dysonanse u ludzi do dziś. Okazuje się jednak stosunkowo prosta.

Synapsy, receptory, neuroprzekaźniki...
Nerwy w mózgu łączą się między sobą poprzez synapsy. Również w synapsach ma miejsce pole działania większości psychoaktywnych substancji. Po krótce gdy jeden nerw wysyła sygnał do drugiego, sygnał elektryczny dociera do synapsy. Tam zostaje uwolniony neuroprzekaźnik, czyli chemiczna substancja przekazująca sygnał dalej. Tam oddziałowuje na receptor, czyli "odbiornik" danej substancji w drugim nerwie, przez co drugi nerw zostaje pobudzony, żeby przesłać sygnał dalej. Upraszczając. Poziom tego pobudzenia wynika z ilości substancji w synapsie, siły z jaką substancja oddziałowuje na receptor, oraz ilości tych receptorów. Przedstawię sytuację na przykładzie transmisji dopaminergicznej.

Widzimy tutaj kilka rzeczy. Sygnał jest przesyłany z lewej do prawej.. Lewy neuron to neuron presynaptyczny (przed synapsą), strzałki pokazują uwalnianie (zależne od tzw. heteroreceptora) i wychwyt zwrotny dopaminy. W jego zakończeniu znajduje się dopamina, która pod wpływem impulsu jest uwalniana do szczeliny synaptycznej (jest tzw. neuroprzekaźnikiem). Posiada on również presynaptyczne receptory dopaminowe (tzw. autoreceptory). W szczelinie synaptycznej przedstawiłem (co nie znaczy że zawsze tam są ;) ) oczywiście uwolnioną dopaminę, antagoniste receptora dopaminowego (tzw. neuroleptyk), oraz allosteryczne modulatory receptora dopaminy (pozytywny i negatywny). Neuron postsynaptyczny (po synapsie) posiada również receptory dopaminowe, wyszczególniłem celowo ich sieci allosteryczne by objaśnić ich działanie.

Sygnał
Tutaj mamy typową sytuację przekazu sygnału:

Sygnał dochodzi do synapsy, dopamina jest wyrzucana do szczeliny w celu przesłania go dalej, receptor dopaminy jest pobudzony przez nią i przesyła sygnał dalej.

Autoreceptor

Jednak jeśli sygnałów jest dużo, bądź z jakiegoś innego powodu (np. blokada wychwytu zwrotnego) dopaminy w synapsie jest zbyt dużo, autoreceptor będąc przez nią pobudzany blokuje dalsze jej uwalnianie. Autoreceptor daje sygnał, że dopaminy w synapsie jest dużo, więc trzeba zaprzestać jej uwalniania.

Proste. Oczywiście nie jest nigdy tak, że jeden autoreceptor blokuje całą transmisję, albo jeden receptor powoduję całkowitą transmisję sygnału. Jednych i drugich receptorów w synapsie jest zazwyczaj wiele, tak jak cząsteczek dopaminy, które oddziałowują na receptor przez króciutki czas, a potem albo powrócić do neuronu, pobudzić inny receptor, albo zostać "rozłżona" przez monoaminooksydazę (MAO) do nieaktywnych substancji. To wszystko jest w większej ilościowo skali i o sile przesyłu sygnału(ów) decyduje ilość tych czy innych akcji.

Modulatory allosteryczne:

Modulatory allosteryczne to substancje, które oddziałowując na receptor powodują zwiększenie, bądź zmniejsze ich czułości na daną substancję, same nie pobudzają, ani nie blokując tego receptora.

Myślę, że wszystko jasne, zwróćcie uwagę na to, że autoreceptor mimo, że allosterycznie wzmocniony bez dopaminy nie robi nic. Jeśli przyłączyłaby się do niego dopamina sygnał do blokowania jej wyrzutu też byłby wzmocniony. Jeśli chodzi o allosteryczną modulację receptorów dopaminowych to jest raczkujący temat, ale rozwijający się. Narazie wiemy, że homocysteina jest negatywnym allosterycznym modulatorem receptorów dopaminowych D2.

Bardziej znane są allosteryczne modulatory receptorów innych neurotransmiterów np. benzodiazepiny - pozytywne receptorów GABA1, racetamy - pozytywne receptorów AMPA, albo escitalopram i paroksetyna - negatywne wychwytu zwrotnego serotoniny (albo pozytywne wobec inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny - nie wiem czy to to samo)

Antagonisty receptorów:

Temat wydaje się prosty. Substancja łączy się z receptorem nie pobudzając go, ale blokując możliwość pobudzenia go przez agonistę. W wypadku dopaminy takie substancje nazywane są zwykle neuroleptykami. Obecnie znamy wiele substancji, które w różny sposób łączą się z receptorami. Np. częściowe agonisty, które pobudzają receptor ale tylko częściowo, więc blokują przed silnym pobudzeniem przez agonistę, natomiast transmisja sygnału w mniejszym stopniu zachodzi. Jeśli w szczelinie synaptycznej brakuje agonisty (jak tutaj dopaminy) to transmisja też zachodzi mimo braku agonisty, albo gdy nie zachodzi sygnał.

Widać, że mimo, że dopamina jest w szczelinie synaptycznej, może być nawet do niej uwalniana, dopóki receptor jest okupowany przez antagonistę, nie będzie pobudzony. Receptor okupowany przez częściowego agonistę wysyła "słabszy" sygnał bez względu na to czy agonista jest w szczelinie synaptycznej, czy go nie ma.

Pobudzające zamulacze

Często ludzie nie rozumieją w jaki sposób działa to, że mała ilość jakiejś substancji działa inaczej niż większa (np. w przypadku amisulprydu, lub DXM). Intuicyjnie zakładamy, że większa ilość substancji powoduje te same efekty, tylko mocniejsze. Np. część neuroleptyków (np. amisulpryd, flupentiksol, sulpiryd) w małej dawce "preferuje" autoreceptory (presynaptyczne) D2, natomiast w większej blokują wszystko jak leci (receptory pre i postsynaptyczne). Amisulpryd w dawkach 600mg w górę zachowuje się tu jak typowy neuroleptyk blokując transmisję dopaminową. W małych dawkach 50-200mg zachowuje się bardziej w ten sposób:

Jak widać zablokowanie samych autoreceptorów skutkuje tym, że neuron presynaptyczny (a właściwie jego heteroreceptor - kolejny, nie ma na ten moment co go drążyć) nie otrzymuje informacji o tym, że dopamina jest w przestrzeni międzysynaptycznej więc uwalnia jej więcej. W ten sposób amisulpryd jest stymulantem. Powoduje zwiększoną transmisję dopaminergiczną, choć w mniej intensywny sposób niż typowe znane stymulanty jak amfetamina.

Na dzień dzisiejszy nie ma innych substancji działających w ten sposób nie te neuroleptyki dostępnych w aptekach. Obecnie bada się substancje takie jak: UH-232, które są selektywne wobec autoreceptora D2 i blokując go, nie blokują w ogóle receptorów postsynaptycznych, przez co są stymulantami niezależnie od dawki.

Podsumowanie

No to tak po krótce uproszczone działanie niektórych substancji w procesie transmisji neuronalnej zachodzącej w synapsach. Należy pamiętać, że jest to duże uproszczenie. 

Jeśli ktoś chce zejść na neurofarmakologię niższego poziomu, warto przyjrzeć się w jaki sposób właściwie substancje przedostają się z neuronu do przestrzeni synaptycznej i odwrotnie (jest ich kilka), w jaki sposób właściwie działa receptor i co powoduje, że sygnał idzie dalej, kanały jonowe, cAMP, ATP, rodzaje różnych receptorów i odmienne sposoby ich działania w transmisji, co się dzieje na powierzchni błony komórkowej, oraz w samej komórce nerwowej. 

Ja osobiście tak głęboko się w to nie zagłębiałem, bo interesuje nie to na tym poziomie. Jest to takie wprowadzenie do neurobiologi w odniesieniu do substancji psychoaktywnych. Będzie to cykl, ale będą też posty takie jak ten o Auvelity, bardziej praktyczne. Zapraszam.

Dekstometorfan (DXM) + Bupropion, czyli Auvelity

Podejść do leczenia depresji było wiele. Blokowanie wychwytów zwrotnych neuroprzekaźników (np. SSRI) , blokowanie enzymów odpowiedzialnych za ich metabolizm (inhibitory mao), wpływanie bezpośrednio na receptory serotoninowe (NaSSA), NMDA (blokery jak esketamina), sigma (np.opipramol), albo pobudzanie neuroplastyczności mózgu, szczególnie w rejonie hipokampa (np. Tianeptyna, NSI-189). Stosuje się teź coraz śmielej microdosing substancji psychoaktywnych, choć w Rosji stosowano w ten sposób AMT. Zwykle celuje się w selektywność aby uniknąć efektów ubocznych. A co by było gdyby zawrzeć kilka z tych mechanizmów w jednym leku jak czyni to Auvelity?

Dlaczego?
Dekstrometorfan jako kandydat na antydepresant przewijał się w koncepcjach i badaniach od dość dawna, jednak to, że jest tzw. brudnym lekiem - czyli wpływa na układ nerwowy poprzez wiele różych mechanizmów czyniło go niepasującym do trendu skupiania się na pojedyńczym mechaniźmie. Ponadto był brandowany jako lek na kaszel, a do tego wiedziano o jego rekreacyjnym zastosowaniu jako dysocjantu. Od kiedy SSRI wyparły w większości z rynku, bardziej "brudne" TLPD dążono do oczyszczenia leków czego dzieckiem jest Escitalopram - najbardziej selektywny spośród SSRI, a nawet nazywany ASRI - czyli allosteryczny bloker wychwytu zwrotnego serotoniny (wynika to z faktu, że poza blokowanie wychwytu zwrotnego, allosterycznie[kiedyś to tu wyjaśnię] wzmacnia siłę tej blokady, podobnie jak paroksetyna z resztą, ale w większym stopniu). W obliczu sporej grupy osób które nie odczuwały poprawy po SSRI i niechcąc wracać do działających w wiekszości antycholinergicznie (blokery receptorów muskarynowych - powodują suchość w ustach, senność, rozkojarzenie itp) wdrażano także SNRI, gdzie norepinefryna miała pomóc w działaniu. Na dzień dzisiejszy, wciąż wiele osób niezadowlonych jest z efektów działania. Burpopion wdrożono jako alternatywę dla leków blokujących wychwyt zwrotny serotoniny skupiając się na noradrenalinie i dopaminie (NDRI). Lek z powodzeniem jest stosowany obecnie jako alternatywa dla SSRI/SNRI. Jest też stosowany jako lek na głód nikotynowy. Pomysł na połączenie dekstrometorfanu z bupropionem jest bardzo ciekawy i nieprzypadkowy.

Farmakologia
Przyjrzyjmy się farmakologii obu substancji:

Jak widać obie substancje mają sporo wspólnego, czyli blokowanie wychwytu zwrotnego monoamin, allosteryczne negatywne modulowanie receptorów ACh nikotynowych (dokładnie tych samych trzech podtypów!), oraz szkielet etamfetaminy.

To czyni z Auvelity SNDRI - potrójny bloker wychwytu monoamin, oraz silny allosteryczny modulator receptorów nikotynowych. Wiadomo agonizm sigma i antagonizm nmda też są cechami środków przyeciwdepresyjnych (opipramol, esketamina). DXM poprzez synergię, bądź nieznanymechanizm ma również działanie neourtropowe i neuroprotekcyjne co ma również duże znaczenie w leczeniu depresji.

Metabolizm
No i na deser, bo to jeszcze nie koniec, kolejne trafienie tego połączenia to metabolizm. Rekreacyjni użytkownicy dekstrometorfanu czasem różnią się między sobą czasem i intensywnością przeżyć. Niektórzy gdy zaczyna się działanie wręcz zostają odcięci od świata i nie ma możliwości porozumienia się z nimi, a po trzech godzinach są zupełnie trzeźwi, inni po wzięciu takiej samej dawki nie mają jakiejś głębokiej fazy, a chodzą odrealnieni przez 2 dni. Większość populacji jest gdzieś po środku. Bierze się to z różnej genetycznie aktywności CYP2D6 w ciele, który odpowiada za przekształcenie DXM w jeden z jego metabolitów dekstrorfan (DXO). DXO jest silnym antagonistą NMDA, czyli silnym dysocjantem, natomiast ustępuje DXM w większości pozostałych cech. Jest on zatem często porządany przez psychonautów, ale nie jest porządany w spektrum działań DXM. Dlatego bupropion zmienia profil działania DXM powdując, że jest on mniej halucynogenny, dłużej utrzymuje się w organiźmie i lepiej działa na objawy depresji.

Wszystko do kupy!
Tak więc widać, że jeśli nie działa jednym sposobem, spróbujmy dwóch, jeśli nie można rozpocząć leczenie dwoma preparatami. Twórcy Auvelity poszli drogą, że skoro mamy tyle sposobów na leczenie depresji, to wydajmy lek, który zawiera większość z nich.

Mnie osobiście intryguje rola receptorów nikotynowych. Osłabianie ich wrażliwości (bo w zasadzie tym negatywna allosteryczna modulacja jest) powoduje łatwiejsze rzucenie palenia. DXM jest z resztą znany jako lek na różne uzależnienia. Ja osobiście stosując bupropion czuję pewne uczucie charakterystyczne dla dxm, które pozwala się zdystansować do świata. Gdy kiedyś gdzieś w internecie pytałem skąd się bierze to uczucie "życia we wspomnieniu", ktoś odpowiedział mi że właśnie z tego działania na te receptory.

No cóż, zobaczymy jaką karierę zrobi Auvelity. Nie wierzę w "lek na każdą depresję", bo to niejednorodna i różnie objawiająca się choroba. Natomiast profil działania Auvelity jest imponujący pod tym względem, natomiast często jest, że to co wygląda dobrze w teorii neurofarmakologi, nie daje takiego efektu w samopoczuciu i funkcjonowaniu.

Podejrzewam, że częstym problemem u ludzi stosujących Auvelity może być odrealnienie, lub po prostu poczucie lekkiego odurzenia, które niektórym może przeszkadzać. No nic... przyszłość pokaże.