SSRI to w świecie depresji temat rzeka. Ja osobiście uznaje te leki, bo pomogły mi w życiu. Wiadomo, że coś za coś i tego typu leki odbierają pewną wrażliwość. Jeśli natomiast ktoś jest nadwrażliwy to jest to duża pomoc. Sam byłem labilny, przestraszony, uległy, zwykle dbałem bardziej o potrzeby innych, niż swoje. SSRI pokazały mi, że można inaczej i nie krzywdzi to innych osób. Jeśli chodzi o długotrwałe skutki SSRI to właśnie ta nauka, że bycie stanowczym nie powoduje kłopotów, wręcz przeciwnie...
Zawsze jest pytanie o dobór SSRI, czy SNRI do siebie i tutaj chcę przedstawić podstawowe cechy antydepresantów, które oprę na swoich doświadczeniach i wiedzy naukowej. Porównanie mam nadzieję pomoże w doborze. Zaczynamy.
Paroksetyna - pewność siebie w tabletce
Jeśli ktoś nie wie jak to jest być pewnym siebie, paroksetyna mu to niechybnie pokaże.
- Najsilniejszy SSRI jeśli chodzi o blokade wychwytu zwrotnego
- Allosteryczyny pozytywny modulator blokady wychwytu zwrotnego (podobnie jak escitalopram)
- Najbardziej obniża libido, ale też najbardziej paradoksalnie przyciąga płeć przeciwną
- Spowalniający, często usypiający
- Powoduje wzrost łaknienia
- Ma lekkie działanie antycholinergiczne, które może powodować efekty uboczne jak: senność, otępienie, suchość w ustach, jednak zwiększa też wydzielanie dopaminy w mózgu co może być pomocne przy depresji
Na paroksetynie robiłem rzeczy, których nie zrobiłbym nigdy. Mocno jechałem po ludziach i twardo stawiałem granice. Wszystko uchodziło na sucho bo gdy ktoś miał problem wystarczyło spojrzenie w oczy i problemu nie było
Paroksetyna kojarzy mi się z symbiotem ze Spider-Mana 3. To jest dokładnie ten problem, wszystko elegancko, ale czy ja jestem sobą? Kim ja w ogóle jestem. To, senność, oraz spłycenie relacji spowodowało, że odstawiłem paroksetynę, ale to była ciekawa lekcja.
Fluoksetyna - kultowy Prozac, nie bez powodu...
Fluoksetyna jest brana w kulturze jako przedstawiciel antydepresantów w ogóle. Dla mnie jej działanie jest wręcz idealnie wywarzone.
- Wpływ antagonizmu fluoksetyny na receptor 5ht2c powoduje zwiększenie wydzielania dopaminy, oraz noradrenaliny w mózgu
- Powoduje to zahamowanie łaknienia
- Oraz pobudzenie i energię
- Fluoksetyna zwiększa ilość allopregnanolonu w mózgu (nie mam informacji na jakiej zasadzie) który jest neurosteroidem pozytywnie modulujący receptor GABAa (podobnie jak benzodiazepiny np.)
- Powoduje to działanie przeciwlękowe
- Jest też agonistą sigma, co wzmacnia działanie antydepresyjne
- Fluoksetyna ma najdłuższy czas półtrwania jej oraz metabolitów, najdłużej ze wszystki sssri czekałem na efekty, najdłużej też te efekty się utrzymują po zaprzestaniu brania.
- Libido na fluoksetynie jest normalne. Ciężko tylko dojść ;)
Po fluoksetynie chudnę, jestem aktywny i pewny siebie, ale bez hardkoru jak przy paroksetynie. Z czasem jednak jej "magia" zanika i zaczyna być jałowo. Ciężko to wyjaśnić, ale pozytywne nastawienie zmienia się z czasem w obojętność.
Sertralina - wyjątkowa, bo nie podnosi poziomu prolaktyny
"Chyba kogoś.... pojebało... sertralina... sertralina....". Sertralina ma dwie ciekawe właściwości, które ciężko jednoznacznie ocenić. Jest to dość kontrowersyjna pod względem farmakologii substancja.
- Słabo blokuje również wychwyt zwrotny dopaminy, nie na tyle by go odczuć, ale na tyle, by nadmiar serotoniny wobec poziomu dopaminy nie spowodował zwiększenia poziomu prolaktyny.
- Dzięki temu nie blokuje hormonów steroidowych. SSRI nie powodują u większości ludzi znacznego zwiększenia poziomu prolaktyny, ale są wyjątki. Dla ludzi ćwiczących siłowo jest ona dobrym rozwiązaniem, bo nie działa kataboliczne.
- Sertralina odwrotnie do reszty SSRI jest antagonistą sigma, więc ma też działanie antypsychotyczne. To czyni ją dobrą substancją dla ludzi mających też problemy z palety schizofrenii.
- Jej działanie jako DRI ma znikome znaczenie terapeutyczne (poza blokadą prolaktyny rzecz jasna), ale czyni ją to substancją euforyzującą, jednak w dużo wyższych dawkach niż stosowane
- Działa najszybciej ze wszystkich SSRI
- Może zwiększać popęd seksualny
Sertalina jest prostym i logicznym SSRI, który robi to co ma robić po prostu. Szybko zaczyna działać, szybko też schodzi, co może powodować objawy odstawienne. Sertralina jako jedyny SSRI powodowała dziwną rzecz, że kiedy się dużo śmiałem ze znajomymi, to po tym śmiechu łapały mnie zawsze stany lękowe. Substancja działa podobnie do fluoksetyny, ale jest miej stabilna. Taki typowy antydepresant dla niecierpliwych.
Koniec pierwszej części. W kolejnych będzie escitalopram, będzie mirtazapina, będzie nawet bupropion. Więc będzie się działo. Polecam i pozdrawiam, Piotr Fronczewski.
wtorek, 7 lutego 2023
SSRI, SNRI, TLPD i inne tego typu, czyli antydepy bęc! (cz.1)
sobota, 21 stycznia 2023
"Tak dobrze Cię znam, a nic o Tobie nie wiem...", czyli tajemnica trzech narodów.
Artykuł jest mało techniczny pod kątem farmakologii, bo ciężko o jakiekolwiek informacje i właściwie o tym on będzie.
Tajemnicza historia...
Wyobraźcie sobie lek zsyntezowany 59 lat temu, wprowadzony do użycia dwa lata później jako niesteroidowy lek przeciwzapalny stosowany zwykle miejscowo, jednak skutecznie również doustnie jako lek na wszelkie bóle i stany zapalne. Lek, który bardziej niż wszystkie inne koncentruje się w miejscu zapalnym. Lek który działa błyskawicznie, ze względu na bardzo dużą przenikalność przez błony komórkowe. Lek o działaniu przeciwbakteryjnym. Lek, który uśmierza ból szybko, gdyż poza działaniem przeciwzapalnym, znieczula również miejscowo.
Czy wiesz o jakim leku mowa? Nie wiem jak Brazylijczycy i Rumuni poznali psychoaktywne działanie benzydaminy. W Polsce za dawnych czasów wprowadzono lek przeciwmigrenowy Benalgin (W Rumunii sprzedawany przynajmniej jeszcze do niedawna, w Polsce dawno wycofany) za czasów PRLu. Podejrzewam, że użytkownicy substancji psychoaktywnych odkryli jego właściwości przypadkiem, biorąc za dużo tabletek i pocztą pantoflową ta wiedza była przekazywana i przetrwała do dziś. Nikt też nie wie, kto wpadł na pomysł i kto pierwszy raz zastąpił wycofany Benalgin Tantum Rosą, ani nikt już nie pamięta kto opracował metody ekstrakcji.
Owiane tajemnicą jest też wycofanie leku Benalgin. Wiadomo tylko, że były to czasy przełomu lat 80/90, choć lek sprzedawano jeszcze potem w niekontrolowanej wtedy (jak i z resztą do dziś) dystrybucji leków. Ja się tylko domyślam, że brali, trafiali do szpitali z omamami czy coś i stwierdzono, żeby wycofać. Big pharma wtedy chyba jeszcze o nic w Polsce nie walczyła. Podejrzewam, że w Rumunii, kraju o dość dużej korupcji, w latach "demokracji" jakaś firma (Actavis) wzięła Benalgin pod skrzydła i dba by politycy jej nie ruszyli.
Rumuński Benalign |
Co wiemy o benzydaminie poza tym co wie o niej reszta świata? Działa długo, bardzo długo. Organizm ma problem z wydalaniem benzydaminy, ze względu na jej przenikalność przez błony komórkowe. Po prostu po drodze wchłania się spowrotem. Jest deliriantem, stymulantem, ale nie przypomina żadnej substancji z tych grup. Poza tym ma podobną budowę do syntetycznych kanabinoidów. Wiemy też, że powoduje długotrwałe efekty zmian w polu widzenia, które ustępują dopiero po bardzo długim czasie.
Poza tym mamy tylko snute domysły o jej szkodliwości na nerki, wątrobę, mózg i oczy.
A przemysł farmaceutyczny?
No właśnie. Dla mnie cholernie dziwne jest, że substancja, którą entuzjastycznie używa cały świat (bo co znajdziesz lepszego na ból gardła niż znieczulający lek przeciwzapalny o właściwościach przeciwbakteryjnych, nie wspominając o żeńskich narządach) nie jest praktycznie w ogóle przebadana. Ostatni coś ruszyło się w kwestii wpływu na receptory kanabinoidowe, ale to są drwiny. Dziwne jest to, że naukowcy wolą tysięczny raz (bez znaczenia czy pozytywnie czy negatywnie) brać na warsztat ibuprofen o znanym dobrze sposobie działania, niż substancję, która jest różna w tak wielu aspektach, a o której wiemy tylko co robi, a nie wiemy w jaki sposób.
Podobnie co do jej działania psychoaktywnego, ja rozumiem, że znaczna większość naukowców o niej nie słyszała, ale smutne jest, że "gremium" woli odgrzewać nty raz te same kotlety o marihunie, żeby być na czasie, niż poszukać czegoś nieznanego, by odkryć jakąś tajemnicę...
Pobudzający zamulacz, czyli o autoreceptorach i sieciach allosterycznych.
Witam, w tym poście poruszę rzecz, która dla mnie była dawniej niejasna, a powoduje dysonanse u ludzi do dziś. Okazuje się jednak stosunkowo prosta.
Synapsy, receptory, neuroprzekaźniki...
Nerwy w mózgu łączą się między sobą poprzez synapsy. Również w synapsach ma miejsce pole działania większości psychoaktywnych substancji. Po krótce gdy jeden nerw wysyła sygnał do drugiego, sygnał elektryczny dociera do synapsy. Tam zostaje uwolniony neuroprzekaźnik, czyli chemiczna substancja przekazująca sygnał dalej. Tam oddziałowuje na receptor, czyli "odbiornik" danej substancji w drugim nerwie, przez co drugi nerw zostaje pobudzony, żeby przesłać sygnał dalej. Upraszczając. Poziom tego pobudzenia wynika z ilości substancji w synapsie, siły z jaką substancja oddziałowuje na receptor, oraz ilości tych receptorów. Przedstawię sytuację na przykładzie transmisji dopaminergicznej.
Sygnał
Tutaj mamy typową sytuację przekazu sygnału:
piątek, 20 stycznia 2023
Dekstometorfan (DXM) + Bupropion, czyli Auvelity
Podejść do leczenia depresji było wiele. Blokowanie wychwytów zwrotnych neuroprzekaźników (np. SSRI) , blokowanie enzymów odpowiedzialnych za ich metabolizm (inhibitory mao), wpływanie bezpośrednio na receptory serotoninowe (NaSSA), NMDA (blokery jak esketamina), sigma (np.opipramol), albo pobudzanie neuroplastyczności mózgu, szczególnie w rejonie hipokampa (np. Tianeptyna, NSI-189). Stosuje się teź coraz śmielej microdosing substancji psychoaktywnych, choć w Rosji stosowano w ten sposób AMT. Zwykle celuje się w selektywność aby uniknąć efektów ubocznych. A co by było gdyby zawrzeć kilka z tych mechanizmów w jednym leku jak czyni to Auvelity?
Dlaczego?
Dekstrometorfan jako kandydat na antydepresant przewijał się w koncepcjach i badaniach od dość dawna, jednak to, że jest tzw. brudnym lekiem - czyli wpływa na układ nerwowy poprzez wiele różych mechanizmów czyniło go niepasującym do trendu skupiania się na pojedyńczym mechaniźmie. Ponadto był brandowany jako lek na kaszel, a do tego wiedziano o jego rekreacyjnym zastosowaniu jako dysocjantu. Od kiedy SSRI wyparły w większości z rynku, bardziej "brudne" TLPD dążono do oczyszczenia leków czego dzieckiem jest Escitalopram - najbardziej selektywny spośród SSRI, a nawet nazywany ASRI - czyli allosteryczny bloker wychwytu zwrotnego serotoniny (wynika to z faktu, że poza blokowanie wychwytu zwrotnego, allosterycznie[kiedyś to tu wyjaśnię] wzmacnia siłę tej blokady, podobnie jak paroksetyna z resztą, ale w większym stopniu). W obliczu sporej grupy osób które nie odczuwały poprawy po SSRI i niechcąc wracać do działających w wiekszości antycholinergicznie (blokery receptorów muskarynowych - powodują suchość w ustach, senność, rozkojarzenie itp) wdrażano także SNRI, gdzie norepinefryna miała pomóc w działaniu. Na dzień dzisiejszy, wciąż wiele osób niezadowlonych jest z efektów działania. Burpopion wdrożono jako alternatywę dla leków blokujących wychwyt zwrotny serotoniny skupiając się na noradrenalinie i dopaminie (NDRI). Lek z powodzeniem jest stosowany obecnie jako alternatywa dla SSRI/SNRI. Jest też stosowany jako lek na głód nikotynowy. Pomysł na połączenie dekstrometorfanu z bupropionem jest bardzo ciekawy i nieprzypadkowy.
Farmakologia
Przyjrzyjmy się farmakologii obu substancji:
To czyni z Auvelity SNDRI - potrójny bloker wychwytu monoamin, oraz silny allosteryczny modulator receptorów nikotynowych. Wiadomo agonizm sigma i antagonizm nmda też są cechami środków przyeciwdepresyjnych (opipramol, esketamina). DXM poprzez synergię, bądź nieznanymechanizm ma również działanie neourtropowe i neuroprotekcyjne co ma również duże znaczenie w leczeniu depresji.
Metabolizm
No i na deser, bo to jeszcze nie koniec, kolejne trafienie tego połączenia to metabolizm. Rekreacyjni użytkownicy dekstrometorfanu czasem różnią się między sobą czasem i intensywnością przeżyć. Niektórzy gdy zaczyna się działanie wręcz zostają odcięci od świata i nie ma możliwości porozumienia się z nimi, a po trzech godzinach są zupełnie trzeźwi, inni po wzięciu takiej samej dawki nie mają jakiejś głębokiej fazy, a chodzą odrealnieni przez 2 dni. Większość populacji jest gdzieś po środku. Bierze się to z różnej genetycznie aktywności CYP2D6 w ciele, który odpowiada za przekształcenie DXM w jeden z jego metabolitów dekstrorfan (DXO). DXO jest silnym antagonistą NMDA, czyli silnym dysocjantem, natomiast ustępuje DXM w większości pozostałych cech. Jest on zatem często porządany przez psychonautów, ale nie jest porządany w spektrum działań DXM. Dlatego bupropion zmienia profil działania DXM powdując, że jest on mniej halucynogenny, dłużej utrzymuje się w organiźmie i lepiej działa na objawy depresji.
Wszystko do kupy!
Tak więc widać, że jeśli nie działa jednym sposobem, spróbujmy dwóch, jeśli nie można rozpocząć leczenie dwoma preparatami. Twórcy Auvelity poszli drogą, że skoro mamy tyle sposobów na leczenie depresji, to wydajmy lek, który zawiera większość z nich.
Mnie osobiście intryguje rola receptorów nikotynowych. Osłabianie ich wrażliwości (bo w zasadzie tym negatywna allosteryczna modulacja jest) powoduje łatwiejsze rzucenie palenia. DXM jest z resztą znany jako lek na różne uzależnienia. Ja osobiście stosując bupropion czuję pewne uczucie charakterystyczne dla dxm, które pozwala się zdystansować do świata. Gdy kiedyś gdzieś w internecie pytałem skąd się bierze to uczucie "życia we wspomnieniu", ktoś odpowiedział mi że właśnie z tego działania na te receptory.
No cóż, zobaczymy jaką karierę zrobi Auvelity. Nie wierzę w "lek na każdą depresję", bo to niejednorodna i różnie objawiająca się choroba. Natomiast profil działania Auvelity jest imponujący pod tym względem, natomiast często jest, że to co wygląda dobrze w teorii neurofarmakologi, nie daje takiego efektu w samopoczuciu i funkcjonowaniu.
Podejrzewam, że częstym problemem u ludzi stosujących Auvelity może być odrealnienie, lub po prostu poczucie lekkiego odurzenia, które niektórym może przeszkadzać. No nic... przyszłość pokaże.
L-8a
Blog neurofarmakologiczno-empiryczny
SSRI, SNRI, TLPD i inne tego typu, czyli antydepy bęc! (cz.1)
SSRI to w świecie depresji temat rzeka. Ja osobiście uznaje te leki, bo pomogły mi w życiu. Wiadomo, że coś za coś i tego typu leki odbiera...
-
SSRI to w świecie depresji temat rzeka. Ja osobiście uznaje te leki, bo pomogły mi w życiu. Wiadomo, że coś za coś i tego typu leki odbiera...
-
Witam, w tym poście poruszę rzecz, która dla mnie była dawniej niejasna, a powoduje dysonanse u ludzi do dziś. Okazuje się jednak stosunkow...
-
Podejść do leczenia depresji było wiele. Blokowanie wychwytów zwrotnych neuroprzekaźników (np. SSRI) , blokowanie enzymów odpowiedzialnych z...